Kadın | Konular | Kitaplık | İletişim
Beckwith Wiedemann Sendromu
TANIM ve ETYOPATOLOJİ :
İlk olarak 1963 yılında Beckwith ve daha sonra 1964 yılında Wiedemann tarafından tanımlanan sendromun insidansı 1:13,700 olup ABD'deki verilere göre yaklaşık olarak 14 bin doğumda bir görülür. Her iki cinste de görülür.
BWS genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Genetik olarak 11p15 mutasyonu sonucunda ortaya çıkan sendrom, % 85 sporadik, % 15 otozomal dominant (ailevi) geçiş gösteren, nadir görülen kromozomal bir anomalidir. 11. kromozomun tümünü içeren, diğerinde ise 11p 15.5 bölgesinde mozaik paternal uniparental disomi vardır. Bu bölgedeki ardışık gen duplikasyonu, maternal genin kopyasının olmaması veya mutasyona uğraması ile oluşan genomik imprinting ve UPD ile imprinted gen mutasyonları etyolojiyi %30 civarında açıklamaktadır.DMR-LIT1 genininde normalde bulunması gereken Histone H3 Lysine 9 Methylation bulunmaz. Araştımalara göre bu durum CpG Methylation eksikliği ile ilgilidir.
Beckwith-Wiedemann Sendromlu bebeklerin önemli bir kısmının tüp bebek yöntemi ile (İVF) doğmuş olması dikkat çekicidir.
Özellikle endokrin (hormonal) bozukluklar ön plandadır zira pankreas Langerhans adacıklarındaki (islet hücrelerindeki) beta hücresi hiperplazisi (aşırı büyümesi) mevcuttur. Beta hücrelerinin salgıladığı insulin hormonu, kanındaki şeker (glikoz) seviyesini ayarlanmasında görevlidir. BWS'nda İnsulin ve insulin-benzeri büyüme faktörü (IGF) yapımında anormallik (aşırılık), dolayısıyla endokrin (hormonal) bozukluk mevcuttur. İnsülinin aşırılığı nedeniyle hiperinsülinemik hipoglisemi, IGF'nün aşırılığı nedeniyle de gigantizm (bebeğin uzun ve iri olması) ve organomegali (iç organların büyük olması) durumları ortaya çıkar.. Hipogliseminin nadiren de olsa bir başka nedeni glukagon hormonu eksikliğidir. Bazı olgularda plazma büyüme hormonu ve somatomedin düzeylerinde de artış saptanmıştır.
BULGULAR :
Makroglossi, gigantizm ve karın ön duvarı defekti üç major bulgudur. Hatta bazı yazarlar bu sendromu bulgularından ötürü EMG olarak nitelendirmişlerdir; Eksomfalos (omfalosel ve umblikal herni şeklindeki karın duvarı defektleri) , Makroglossi , Gigantizm (makrosomi).
Makrosomi (jigantizm) bebeğin aşırı iri olmasıdır ve özellikle bebeğin uzun boylu olması dikkat çekicidir. Şeker hastası annelerin bebekleri de iri doğar lakin buradaki fark, bebeğin annesinde hiperglisemi veya herhangi bir endokrin rahatsızlığın bulunmamasıdır. Makroglossi dilin aşırı iri olmasıdır. Karın duvarı defektleri; omfalosel ve umblikal herni şeklindedir. Omfalosel; karın duvarının, umblikal ve supraumblikal kısımları arasından periton ve amniyotik membranla örtülü bir kese içine karın organlarının fıtıklaşmasıdır. Umblikal herni ise göbek fıtığıdır.
Üç ana bulguya ek olarak; neonatal hipoglisemi, hemihipertrofi, viseromegali (organomegali), böbrek anomalileri, kulak kepçesinde enine çizgilenme - kulak arkasında zımba deliği şeklinde çukurlanma gibi kulak lobu anomalileri, kardiak anomaliler (fokal kardiyomyopati, ektopik atrial taşikardi, ASD vb kardiyak malformasyonlar), kalça çıkığı, kriptorşidi, hipospadias, klitoral hipertrofi, toraks (göğüs) deformitesi, diafragma defektleri, yüzde nevus flammeus (Port Wine Stain), konjenital primer hipotiroidi, ekzoftalmi (göz küresinin dışa doğru çıkması), mental retardasyon (zeka geriliği), polidaktili (parmak fazlalığı), alın yükseltisi, inguinal herni, gastrointestinal anomaliler gibi farklı bulgular da bu sendroma eşlik edebilmektedir
Neonatal hiperinsülinemik hipoglisemi de olguların yaklaşık olarak yarısında mevcuttur. Aşırı insülin hormonu üretimine bağlı oluşan kan şekeri düşüklüğüdür ve yenidoğan döneminde ortaya çıkar.Hipoglisemi çoğu kez geçicidir, ancak bazen aylarca sürebilir (persistan hipoglisemi). Semptomatik (belirti verir tarzda seyreden) hipoglisemi, olguların birçoğunda zeka geriliğine neden olmaktadır.
Hemihipertrofi, kol veya bacak gibi ekstremitede tek taraflı fazla büyümedir; vücut asimetrik görünümdedir..
TANI ve İZLEM :
Doğumda tüm hastalarda gigantizm ve makroglossi belirgin olmayabildiğindendolayı, eksomfalos (omfalosel ve umblikal herni şeklindeki karın duvarı defektleri) varlığında bu sendromdan şüphe edilmeli ve kan glikoz düzeyleri izlenmelidir.
Yenidoğan döneminde persistan hipoglisemi ve makrozomi ile seyredebilen BWS'nun, doğum süresiyle ilgili anamnezin detaylı alınmamasından dolayı, prematüre bebeklerde gözden kaçabilir.
Yenidoğan bütün bebeklerde gestasyon süresinin iyi sorgulanarak, termpreterm ayırımının yapılması ve antropometrik ölçümlerin iyi değerlendirilmesi gerekmektedir. Tekrarlayan ve persistan hipoglisemiler bilişsel fonksiyonlarda bozulmaya yol açtığı için zamanında ve etkili tedavisi yapılmalıdır. Makrozomik ve hipoglisemik olan yenidoğanlarda ayırıcı tanıda nadir görülen BWS düşünülmelidir.
Yaşla hafifleyen klinik bulgular tanıyı güçleştirmektedir Klinik bulguların sitogenetik ve moleküler yöntemler ile desteklenmesi tanı ve prognozun belirlenmesinde yardımcıdır.
Doğumdan önce erken tanı açısından; amnion sıvısının normalden çok fazla olması (hidramnios) ve plasentanın normalden büyük olması ultrason ile saptanabilir.
Annede hiperglisemi yok ise çocuk anne-baba normal boyda olmasına rağmen aşırı iri ve uzun ise bu sendrom da akıla getirilmelidir.
PROGNOZ :
Olguların % 50'sinde görülen sebat eden kan şekeri düşüklüğü (hipoglisemi) erken tanınırsa ve tedavi edilirse bu çocuklarda oluşabilecek zeka geriliği düzeyi en aza indirgenebilir. Tek bir ölçümdeki kan şekeri seviyesi düşüklüğü önemli olmayabilir; bunun devamlı olması gereklidir.
Mental retardasyon (zeka geriliği) % 4 olguda görülür.
Hafif, orta veya şiddetli olabilen hipoglisemi, hayatın ilk 12 gününde ortaya çıkar ve birkaç ay içinde düzelmekle birlikte, 3 yıla kadar uzayabilir.
Bebek doğduğu andan itibaren solunum zorluğu ve bebeğin yaşamasına engel olacak derecede (fatal) aritmiler (nabız düzensizlikleri) bile olabilir.
Yaşam süresi anomalilerin şiddetine göre değişir.
Kanser gelişme riski :
Olguların % 4'ünde kanser gelişimi riski mevcuttur.
Hastaların %13'ünde görülen hemihipertrofi varlığında tümor gelişme riski % 40'a ulaşmaktadır. 11p15 kromozom bölgesinde paternal duplikasyon belirlenen olgularda tümor gelişme riski çok yüksektir
Hastaların yaklaşık %7'sinde Wilms tümorü, hepatoblastom, nöroblastom, adrenokortikal karsinom gibi embriyonal tümorler yaşamın değişik evrelerinde ortaya çıkabilmektedir.
BWS ergenlik döneminden önceki (prepubertal) dönemde böbrek ve karaciğer kanserine predisposandır (zemin hazırlayıcıdır).
AYIRICI TANI :
Ayırıcı tanıda hipotiroidi, mukopolisakkaridozlar, Down sendromu, generalize gangliosidozis, lipodistrofi, leprechaunism, Costello Sendromu ve Sotos Sendromu vs. hastalıklar düşünülmelidir.
SEMPTOMATİK TEDAVİ :
Hipoglisemi açısından mümkünse bebeği sık besleme esastır. Tıbbi tedavi olarak intravenöz dekstrozlu sıvı, diazoksit, kortizol, glukagon, prednizolon (kortikosteroid), adrenalin uygulanabilir. Somatostatin de tedavide kullanılmıştır. Persistan (sebat eden) ağır vakalarda kısmi pankreatektomi gerekebilmektedir.
Karın duvarı defektleri ufak ise kendiliğinden kapanabilir. Daha büyük defektlerde birkaç aşamalı ameliyat (fıtık kesesinin prostetik bir madde ile kapanması) gerekir.
Yenidoğan döneminde solunum zorluğu ve bebeğin yaşamasına engel olacak derecede (fatal) aritmiler açısından semptomatik ve destek tedaviye başlanmalı; gerekli durumlarda izlem ve tedavi, temel yaşam desteği bulunan yoğun bakım ünitelerinde yapılmalıdır. Makroglossi (dilin aşırı büyük olması) açısından havayolu obstrüksiyonuna (tıkanmasına) karşı önlem alınmalıdır.
Kaynakça :
1- Neyzi O, Ertuğrul T, Pediatri I: 183-277-279, II: 534-645-796 ; 1990
2- Behrman RE, Kliegman RM , Nelson Essentials of Pediatrics; WB Saunders Co, 4th edition, 416-654; 2002
3- Dwarkin PH, NMS Pediatri; 174-175; 1995
4- Wiedemann - Grosse - Dibbern. Am Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis. 2da Edición English Language, Wolfe Medical Publications Ltd. England 1985.
5- Combs J, Grunt J, Brandt I. New syndrome of neonatal hypoglicaemia association with visceromegaly, macroglossia, microcephaly and abnormal umbilicus. New England Journal of Medicine 1966; 275: 23643.
6- Elliott M, Bayly R, Cole T, Temple I.K, Maher ER: Clinikal features and natural history of Beckwith - Wiedemann syndrome. Clin Genet 46:168-174 (1994)
7- Hatada I, Nabetani A, Morisaki H, Xin Z, Ohishi S, Tonoki H, Niikawa N, Inoue M, Komoto Y, Okada A, Steisher E, Ohashi H, Fukushima Y, Nakayama M, Mukai T: New p57KIP2 mutations in Beckwith - Wiedemann syndrome. Hum Genet 100: 681 (1997)
8- Henry I, Bonaiti-Pellie C, Chehensse V, Beldjord C, Schwartz C, Utermann G, Junien C: Uniparental paternal disomy in a genetic cancer-predisposing syndrome. Nature 351-665;1991.
9- Arias, J. Síndrome de Beckwith Wiedemann: un caso en el Instituto Materno-Perinatal. Congreso Nacional de Pediatría. 1998.
10- Munns CF, Batch JA. Hyperinsulinism and BeckwithWiedemann syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F679.
11- Lyons Jone; Kenneth. MD. Smith's. Recognizable patters of human malformation. 4ta. Edición. WB. Saunders Company. Philadelphia 1988.
12- Winter, S. Prenatal diagnosis of the Beckwith Wiedemann syndrome. American Journal of Medical Genetic. 1986;24:137-41
13- Bazán, C; Michelena, M. Síndrome de Beckwith Wiedemann. DIAGNÓSTICO 1987;19:20-4.
14- Elliot, M. Backwith-Wiedemann syndrome. Journal Medical Genetics.1994;31:560-4.
15- Choyke, Pl. Screening for Wilms Tumor in children with Beckwith Wiedemann or idipathic hemihipertrophy. Medical Pediatric Oncology.1999;32:196-200.
16- Borer, T. Renal findings on radiological follow up of patients with Beckwith Wiedemann syndrome. Urology 1999;161:235-39.
17- Arroyo, I. Backwith Wiedemann syndrome: Clinical and epidemiological analyses of consecutives series of cases in Spain. Anales Españoles de Pediatría. 1999;50:161-65
18- Yuichi Michikawa, Atsushi Umetsu, Masakazu Kouda, Seiko Kawai, Kumiko Saegusa, Sadayuki Ban, Mayumi Iwakawa, Yoshinobu Harada, Takashi Imai: Convenient clustering method of cancer cell lines by their one-dimensional protein modification profiles, 第76回日本生化学会大会, 神奈川, 2003.10
19- Ken Higashimoto, Urano Takeshi, Kazumitsu Sugiura, Hitomi Yatsuki, Keiichiro Joh, Wei Zhao, Mayumi Iwakawa, Hirofumi Ohashi, Oshimura Mitsuo, Norio Niikawa, Tsunehiro Mukai Hidenobu Soejima : Loss of CpG Methylation Is Strongly Correlated with Loss of Histone H3 Lysine 9 Methylation at DMR-LIT1 in Patients with Backwith Wiedemann Syndrome, American Journal of Human Genetics, 73, 948-956, 2003